A finales del siglo XVII la Hermandad Sacramental de San Lorenzo quiso mejorar el espacio de culto y para ello se encontró con la posibilidad de unir dos capillas existentes en el flanco sureste de la iglesia de San Lorenzo, hecho que se lograría no sin grandes dificultades. En concreto la pretensión era unificar la capilla de Santa Ana cuyo patronato había dejado Pedro de Torres Urrutia al hospital de la Misericordia, con la colindante que había sido ofrecida a la Cofradía por el caballero veinticuatro Juan de Esquivel Medina y Barba.
El mayordomo Juan Díez de Valdivieso consiguió el 23 de agosto de 1694 del Cabildo de la Ciudad una superficie de algo más de dos varas cuadradas para que la construcción pudiera «quedar con perfección». Dos días después solicitó licencia al Arzobispado cuestión que se desautorizó en principio aunque tras rápido recurso fue admitida. El 29 de octubre de 1694 se firmó una escritura notarial con el maestro cantero Silvestre Jordán, que ejecutó las cuatro columnas de «jaspe encarnado», así como los «billotos», las «varas de gradas», ocho pilastras y otras diversas labores con un costo total 17.037 reales.
Con el cambio de siglo la obra se paralizó durante más dos años debido a una controversia que dirimía sobre si se había de mantener o demoler la bóveda existente, decidiéndose el 23 de abril de 1702 adoptar esta última postura unificando de esta manera los tejados, cuestión de la que era partidario el I marqués de Vallehermoso, Francisco Antonio Bucarelli y Villacís. Este personaje fue fundamental en esta empresa y en la ejecución del retablo que terminó en 1704 el maestro Pedro Ruiz Paniagua.
Tras la búsqueda de fondos y consecución de diversas labores se llegó por fin, a la mañana del 29 de julio de 1708 cuando se colocó solemnemente el Santísimo Sacramento en su altar, «auiendose para ello adornado la Yglesia y sus Capillas con la desensia y primor que no se esperaba respecto la calamidad de los tiempos y que con más cuidado y aseo se auia adornado el Altar maior y Capilla del Sagrario».
Una vez concluidas las obras de la Capilla se acordó aderezarlas con pinturas dedicadas al Santísimo, proyecto que comenzó en 1707 el maestro Francisco Pérez de Pineda, aunque en algún momento indeterminado esta obra quedó paralizada. Sabemos que una década después el pintor Domingo Martínez se comprometió a terminarla siendo contratado junto a Gregorio de Espinal para terminar la decoración pictórica el el 21 de de octubre de 1717.
En 1733 fue encargada una pareja de ángeles lampareros al escultor Benito de Hita y Castillo en lo que constituyó su primera obra documentada. Se encuentran en la parte superior de las columnas más alejadas del altar y sabemos en 1743 su autor los restauró, probablemente para adaptarlos a unas nuevas lámparas.
La capilla es un espacio de planta basilical de una sola nave, con cabecera plana y crucero, que se consiguió al colocar en la prolongación de los muros de la nave cuatro columnas marmóreas de orden toscano. El acceso se realiza bien desde la nave exterior de la Parroquia, del lado de la Epístola, superando la reja, frontalmente al altar mayor, o bien lateralmente ya que existe una comunicación con la capilla mayor del templo. En las cubiertas destaca una media naranja sobre pechinas en el crucero.
El retablo barroco fue realizado en 1703 por Pedro Ruiz Paniagua y se compone de un solo cuerpo dividido en tres calles y un ático con la presencia de columnas salomónicas. En el camarín central se halla una Inmaculada datable hacia la mitad del siglo XVIII, complementándose las calles laterales con las imágenes de San José con el Niño Jesús y Santa Ana con la Virgen Niña. En el ático se sitúa una talla del Niño Jesús, con su Sagrado Corazón sobre el pecho y se culmina con la Trinidad, con un relieve del Padre y las figuras en bulto redondo de la paloma representativa del Espíritu Santo y el Hijo, en iconografía pasionista.
Gran interés tienen las pinturas murales, que fueron comenzadas en 170 por Francisco Pérez de Pineda y culminadas una década después por Domingo Martínez y Gregorio Espinal. Representan la temática eucarística y es de notoriedad la presencia del escudo de la familia Esquivel con la leyenda «ESTA CAPILLA Y ENTIERRO FUNDÓ EL SEÑOR JORGE DE MEDINA I BARBA I OI LA POSEE D. JUAN DE ESQUIVEL MEDINA I BARBA QUE DIO USO A LA HERMANDAD DEL SANTÍSIMO SACRAMENTO. AÑO 1694».